Cyclosporin A (Restasis®) – Ứng dụng của công nghệ bào chế và miễn dịch vào việc điều trị khô mắt trung bình và nặng.

Sự quan tâm với hoạt chất cyclosporin A được bắt nguồn từ một số bệnh nhân được chẩn đoán khô mắt dù được điều trị tích cực bằng nước mắt nhân tạo nhưng họ vẫn than phiền là có giảm khô nhưng không hết ngứa nên rất khó chịu trong sinh hoạt và làm việc. Các nhà nhãn khoa khi đó phải hướng đến các hoạt chất có tác dụng điều trị căn nguyên kết hợp với việc sử dụng nước mắt nhân tạo. Cho đến nay, thế giới mới chỉ có hai hoạt chất được phê duyệt để điều trị khô mắt theo nguyên nhân là diquafosol (Diquas®) với tác dụng kích thích tăng tiết nhầy, nước và cyclosporin A (Restasis®) với tác dụng ức chế miễn dịch để can thiệp sâu hơn vào quá trình viêm tổn thương bề mặt nhãn cầu. Hoạt chất diquafosol đã được trình bày ở bài viết trước (https://nhathuocmathdhanoi.com/diquafosol-3-diquas-thuoc-dieu-tri-kho-mat-do-lam-tang-tiet-nuoc-va-nhay/) nên hôm nay ad sẽ đi vào phân tích hoạt chất cyclosporin A theo tác dụng và dạng bào chế để thấy được giá trị của hoạt chất này trong điều trị khô mắt trung bình và nặng.

A. Tác dụng điều trị của hoạt chất:

– Hoạt chất Cyclosporin A là một protein có tác dụng ức chế khả năng miễn dịch thông qua việc ức chế hoạt hóa tế bào Lympho T – tác nhân làm tăng sản xuất các chất gây viêm cytokines. Khi được sử dụng theo đường toàn thân, hoạt chất cyclosporin A có tác dụng ngăn chặn việc đào thải mô ghép như ghép thận, gan, tim và giác mạc. Còn khi sử dụng tại chỗ, hoạt chất này ức chế việc giải phóng ra các chất gây viêm cytokines như Interleukin-6 (IL-6) giúp ngăn chặn sự tổn hại đến các tuyến lệ và bề mặt nhãn cầu, giúp làm tăng chất lượng và số lượng nước mắt.

– Nếu chỉ dừng lại ở tác dụng này, các nhà lâm sàng có thể sẽ lựa chọn các chất kháng viêm corticoid vì tác dụng ức chế miễn dịch của corticoid mạnh hơn, chống viêm cũng tốt hơn và chi phí cũng rẻ hơn. Điều khiến họ quan tâm đến hoạt chất cyclosporin A chính là tác dụng có hại của corticoid nếu phải dùng kéo dài, kể cả là khi dùng tại chỗ – nhỏ mắt. Các trường hợp mà không đáp ứng với điều trị bằng nước mắt nhân tạo đơn thuần đồng nghĩa với việc có thể sẽ phải thường xuyên điều trị các vấn đề khác liên quan đến bề mặt nhãn cầu. Do vậy, việc sử dụng kéo dài corticoid ngay từ đầu để giảm viêm sẽ không bao giờ được khuyến cáo. Hoạt chất cyclosporin A nếu dùng đường toàn thân thì tác dụng có hại cũng không thua kém gì corticoid nhưng khi dùng để nhỏ mắt thì tác dụng phụ không có gì đáng ngại, độ an toàn đã được chứng minh trong vòng 3 năm sử dụng liên tiếp và được ví như là một chất điều hòa miễn dịch trong điều trị bệnh viêm khô kết giác mạc.

B. Công nghệ bào chế ảnh hưởng như thế nào đến tác dụng của thuốc?

– Sau khi đã nghiên cứu thành công về tác dụng và độ an toàn, thách thức tiếp theo là phải làm sao để đưa hoạt chất cyclosporin A vào dạng nhỏ mắt – việc mà nhiều công ty dược phẩm đã thất bại. Hoạt chất này có nhiều trong dầu thầu dầu, dầu bắp, dầu oliu và dầu đậu phộng nên ý tưởng đầu tiên là sẽ bào chế ở dạng thân dầu. Tuy nhiên, màng phim nước mắt có tính thân nước nên khi nhỏ chế phẩm dạng thân dầu thường sẽ gây kích ứng mạnh dẫn đến phản xạ tăng tiết nước mắt để rửa trôi thuốc giống như khi bị bụi bay vào mắt. Ngoài ra khi bào chế ở dạng dầu, do hệ số phân tán bề mặt nhãn cầu kém nên cần phải sử dụng nồng độ cao, làm gia tăng nguy cơ nhiễm độc toàn thân.

– Sự ra đời của biệt dược đầu tiên chứa cyclosporin A dạng nhỏ mắt – Restasis® của hãng Allergan – một lần nữa đã cho thấy giá trị to lớn của công nghệ bào chế, quan trọng không kém gì bản thân dược chất. Dạng bào chế thành công là vi nhũ tương dầu trong nước. Một ví dụ dễ hình dung về nhũ tương chính là thứ được tạo thành bởi sự pha trộn dầu mỡ trong thức ăn bằng nước máy nhờ chất tẩy rửa (trong bào chế gọi là chất diện hoạt hoặc chất nhũ hoá). Ở đây người ta hoà tan cyclosporin A vào dầu thầu dầu để tạo pha dầu với nồng độ chỉ 0.05%, còn pha nước sử dụng carbomer, glycerin và nước rồi nhũ hoá bằng chất diện hoạt polysorbat 80. Mô tả nghe có vẻ đơn giản nhưng sự thiếu ổn định và dễ bị tách lớp của nhũ tương nói chung bắt buộc nhà sản xuất phải đóng gói ở dạng lọ với cấu trúc nắp mở khá phức tạp và để thuốc bền vững nhất là sản xuất ở dạng ống đơn liều với dung tích nhỏ (0.4ml với Restasis®).

– Công thức bào chế trên không chỉ làm tăng tính thấm và ổn định của thuốc mà còn tăng cả tác dụng điều trị của thuốc. Nghiên cứu lớn của Sall và cộng sự năm 2000 đã chỉ ra biệt dược Restasis® làm tăng đáng kể số lượng tế bào hình đài (191% so với ban đầu)- đóng vai trò cốt lõi trong việc sản xuất nhầy và nước. Thêm vào đó, tác giả cũng cho thấy sự giảm có ý nghĩa thống kê việc phụ thuộc vào nước mắt nhân tạo khác khi dùng Restasis® từ tháng thứ 4 trở đi. Các triệu chứng như nhạy cảm với ánh sáng, ngứa, nóng rát và chỉ số viêm bề mặt cũng ghi nhận giảm có ý nghĩa. Nhờ công thức như một nước mắt nhân tạo không chất bảo quản mà có thể giúp cải thiện triệu chứng khô rát ngay lập tức bên cạnh việc cải thiện tình trạng viêm bề mặt giúp duy trì hiệu quả lâu dài. Một điều cần chú ý ở đây là tác giả nhấn mạnh vào hiệu quả của biệt dược Restasis® hơn là vào một mình hoạt chất cyclosporin A.

C. Liệu thuốc này có dùng lâu dài được không và nếu có thì có gây ra tác dụng nguy hại như corticoid không?

– Trong nghiên cứu từ 1-3 năm điều trị bằng Restasis®, tác giả Barber và cộng sự năm 2005 không ghi nhận sự có mặt của cyclosporin A trong máu (< 0.1 ng/ml) cũng như tác dụng phụ nguy hiểm trên toàn thân.

– Dù đã được bào chế để giảm kích ứng mắt, 17% bệnh nhân cảm thấy nóng rát khi nhỏ thuốc, 2-3% bệnh nhân có ghi nhận thêm sự khó chịu khác như cảm giác dị vật, đau, sung huyết kết mạc, tăng tiết dịch, rối loạn thị giác thoáng qua. Còn tác dụng phụ nguy hiểm tại mắt khi dùng kéo dài vẫn chưa được ghi nhận tuy nhiên sự thận trọng luôn là cần thiết khi dùng bất cứ dược chất nào có tác dụng ức chế miễn dịch. Chính vì thế, dù được ứng dụng trong điều trị trên nhiều mặt bệnh khác như viêm kết mạc dị ứng, ghép giác mạc…, chỉ định duy nhất mà Restasis® được phê duyệt bởi cơ quan quản lý dược phẩm liên bang Mỹ (FDA) là để điều trị khô mắt trung bình và nặng.

– Một điều cần lưu ý nữa là không nên coi Restasis® như một nước nhân tạo mà thích nhỏ bao nhiêu thì nhỏ và không nên quá 2 lần/ngày trừ khi có chỉ định của bác sỹ.

Tóm lại, việc điều trị khô mắt mức độ trung bình và nặng đi kèm các triệu chứng viêm đỏ, ngứa… bằng Restasis® được coi là sự lựa chọn hợp lý bởi các nước mắt nhân tạo đơn thuần sẽ không đáp ứng đủ để giảm sự khó chịu cho bệnh nhân và an toàn hơn khi dùng lâu dài để giảm viêm bề mặt nhãn cầu so với dùng các chất kháng viêm khác như corticoid, NSAID. Tuy nhiên, việc sử dụng cần có chỉ định và theo dõi của các bác sỹ. Giá thành cao cũng là một rào cản lớn để sử dụng biệt dược này. Trong năm 2020, hãng Santen-Nhật sẽ đưa về Việt Nam một sản phẩm nhỏ mắt thứ 2 chứa cyclosporin A có tên thương mại là Ikervis®, được kỳ vọng là còn hiệu quả hơn cả “đàn anh” Restasis®. Trong các bài viết sau, ad sẽ bàn luận đến hiệu quả của cyclosporin A (Restasis®) trong điều trị viêm kết mạc dị ứng.

Nhà thuốc chuyên khoa mắt HD Hà Nội có bán thuốc:

– Restasis® (Hộp 30 ống 0.4ml chứa cyclosporin A 0.05%, không chất bảo quản) của hãng Allergan, sản xuất tại Mỹ. Giá nhập (giá trúng thầu toàn quốc): 537.180đ. Giá bán: 573.000đ

Xin cảm ơn quý khách đã đọc bài và mong nhận được nhiều sự chia sẻ từ mọi người.

Ths. Ds. Trần Hải Đông